一文读懂 黑色素瘤的（新近）辅助治疗

荷兰病理审计研究者所的 van Zeijl 近期对皮肤癌的（从新）常规疗法顺利完成了系统综述，文中发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有百余人死于皮肤癌，其发病不下仍逐年快速增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年穴居不下计有 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年穴居不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，手术仍是疗法的基石，但似乎改进术式，仅仅采用手术都较难有所缩减穴居不下，须要借助常规疗法手段。

系统抑制剂疗法和特异性疗法已被得出结论有效，研究者者集成了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可切除皮肤癌的方面 II/III 期动物模型，以评核（从新）常规疗法对长期性皮肤癌的。

常规疗法

常规疗法的动物模型主要分散在重新分配淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居不下 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，以外动物模型针对长期性 II 期病患或 IV 期病患。疗法方式之外开刀、特异性疗法、诱导、狂犬病、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 类似物（请注意图 1）。

图 1 皮肤癌系统疗法的发展

1． 开刀

尽管加成不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是重新分配性皮肤癌的标准疗法设计方案，中位穴居为 5.6～11 同月。由于既往研究者样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究者。

2． 特异性疗法

特异性疗法是通过触发病患特异性系统、减弱特异性这样的话来对防乳癌，技术的发展前景较好。由于皮肤癌是特异性原性最强的乳癌之一，近数十年该领域研究者广泛， 1995 年诱导 a（IFNa）被同意使用常规疗法，2011 年开始特异性检查点类似物逐渐蓬勃发展，这些特异性疗法有更高的加成不下、较短的不止穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 诱导

IFNa 疗法更早皮肤癌的效果并未得到得出结论，FDA 同意 IFNa 使用常规疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机依此 试验（RCT），该试验标示出高浓度 IFNa 尽可能延长无开刀穴居（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相较较小（n = 280）且研究者标示出药物有毒很强。后来的 RCTs 和其他研究者都未能得出结论 IFNa 能延长远期无重新分配穴居（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个原因就是其严重的有毒起到严重降低了病患的穴居数量级。未来研究者应致力于标识受益于 IFN 疗法的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的疗法。现阶段发现聚乙二醇（IFN-a-2b）只不过能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型病患的 RFS 和 DMFS。

表 1 打算顺利完成或已启动的长期性皮肤癌常规疗法的 III 期动物模型

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b依此观察性研究者绕道OS, RFS, QoL, 有毒情况下R启动等待时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹单防

依此1年高浓度重整IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 有毒

情况下

C

启动等待时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

管控

3 年伊匹单防

依此

低剂量

绕道

OS, RFS, QoL, 有毒

情况下

F

启动等待时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母单防

依此

1 年高浓度重整 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 有毒

情况下

R

启动等待时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

管控

1 年帕母单防

依此

低剂量

绕道

OS, RFS

情况下

R

启动等待时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹单防和低剂量最简单纳武单防

依此

1 年纳武单防和低剂量最简单伊匹单防

绕道

OS, RFS

情况下

C

启动等待时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

依此

低剂量

绕道

OS, RFS, QoL, 安全性

情况下

C

启动等待时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

管控

1 年近泰利尼或曲美替尼

依此

低剂量

绕道

OS, RFS, 安全性

情况下

C

启动等待时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-启动，PEG-聚乙二醇化，IFN-诱导，

OS-总穴居，RFS-无开刀穴居，QoL-穴居疗法

2) 狂犬病

皮肤癌狂犬病可诱导适度的特异性加成以企图重新分配。皮肤癌肝细胞表近多种相同的方面肝肝细胞，最完美的狂犬病是能包涵所有方面肝肝细胞专用肝肝细胞递呈肝细胞（APC）标识并诱导充分的特异性这样的话。早期肝肝细胞表型和诱导的特异性抑止相较较弱，此时狂犬病可能更好地发挥起到。

依靠自生殖肝细胞造成了的狂犬病是相比较的个体开刀法，但高纯度这些狂犬病耗时一段等待时间，这给同种则有狂犬病的技术的发展留下了空间。既往动物模型标示出现阶段的同种则有狂犬病的很差，有些甚至可能毒害，而自体狂犬病前景较好，2014 年 Wilgenhof 等依靠自体树突状肝细胞（DC）疗法 III/IV 期术后病患，6.4 年中位随访期过后有 1/3 病患不止穴居且超过 50% 的病患存活。

3) 防 CTLA-4 防体

肝细胞有毒 T 肝细胞方面肝肝细胞 4（CTLA-4）是特异性检查点受体类似物，CTLA-4 建构 APC 能抑止 T 肝细胞功能，进而削弱病患自身的特异性加成。伊匹单防可以抑制 CTLA-4 起到，促进 T 肝细胞活化和转化。病理医师需要警惕伊匹单防的类药物，最类似的不良加成之外呕吐、胃炎、内分泌系统副产物（如外周机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均标示出伊匹单防显著缩减 III-IV 期病患中位 OS，28.5% 的病患疾病得到了遏制。因此欧洲各国药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹单防使用 III 和 IV 期不应切除皮肤癌病患的疗法。现阶段有数项动物模型仍在顺利完成，以研究者相同浓度伊匹单防针对相同仍须病患的。

4) 防 PD-1 防体

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞外层的 T 肝细胞共抑止受体。较长时间组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 建构后尽可能抑止过度的特异性这样的话，确保特异性耐受。皮肤癌肝细胞表近 PD-L1 尽可能抑止 T 肝细胞活化和转化，防 PD-1 防体尽可能抑制这一起到。

相比伊匹单防，防 PD-1 防体的类药物较少频发但有毒相当，主要的类药物之外呕吐、胃炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾病、肾炎、肾脏减退以及瘙痒、瘙痒症等皮肤有毒加成。

2015 年 EMA 同意防 PD-1 防体纳武单防和帕母单防使用疗法不应切除的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 同意建立联系技术的发展纳武单防和伊匹单防疗法更早皮肤癌。研究者得出结论纳武单防显著缩减 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项方面动物模型比较防 PD-1 防体与防 CTLA-4 防体或 IFNa 的，以及防 PD-1 防体使用可切除更早皮肤癌病患的，现阶段试验仍在顺利完成。

5) BRAF 和 MEK 类似物

约 50% 的皮肤癌病患存在 BRAF 甲基化，甲基化与日照有关。触发的脂类激酶 BRAF 通过触发丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）渠道在肝细胞转化中发挥关键性起到，而 MEK 是 MAPK 渠道沿河的酪氨酸激酶。

研究者标示出 BRAF 类似物威罗菲尼和近泰利尼尽可能诱导 III-IV 期 BRAF 甲基化的病患造成了憎恶的这样的话，但 6～8 同月后病患但会消失青霉素和疾病重大突破，这种青霉素以外是由于 BRAF 再行触发或 MEK 甲基化（请注意图 2）。

建立联系技术的发展 BRAF 类似物和 MEK 类似物尽可能延长 PFS 和 OS，缩减加成不下。类似的药物副产物之外关节痛、疲累、水肿、恶心和呕吐，BRAF 类似物还能诱导肤损害，如瘙痒、光敏、过度复合，甚至皮肤。

图 2 BRAF 类似物频发青霉素的定律

从新常规疗法

从新常规疗法不仅能加强本体的预后，还能缩减手术切除不下和局部遏制不下，其尽可能通过风险评估加成和术后病理学顺利完成评核，对从新常规疗法不这样的话的病患可以改用更合适的管控。长期性皮肤癌的从新常规疗法还处在早期阶段，以特异性疗法兼有，之外诱导、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 类似物、T-VEC，方面动物模型仍在顺利完成中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被同意使用疗法更早皮肤癌。T-VEC 尽可能在肝细胞中复制并刺激这些肝细胞造成了粒肝细胞-巨噬肝细胞集落刺激特异性（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（从新）常规疗法在更早皮肤癌的较好造成了广泛的关切，大家都在翘首期待 III 期动物模型的正确性结果，鉴于后半期试验观察到的不良事件阻碍病患生活数量级，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居数量级的评核。

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编辑： 汪宇慧